Achille Ratti wurde am 31. Mai 1857 in Desio als Sohn einer Familie geboren, die in der Seidenverarbeitung tätig war. Nach seinem Studium an der Gregoriana in Mailand wurde er 1879 zum Priester geweiht. 1888 trat er in das Kollegium der Bibliothekare der Biblioteca Ambrosiana ein und wurde 1907 deren Präfekt. Auf Ruf Papst Pius’ X. ging er nach Rom und wurde Vizepräfekt der Vatikanischen Bibliothek. Benedikt XV. ernannte ihn 1918 zum päpstlichen Gesandten in Polen und 1919 zum Apostolischen Nuntius. 1921 wurde er Erzbischof von Mailand; am 6. Februar 1922 wählte man ihn als Nachfolger Benedikts XV. zum Papst Pius XI.
Zur Regelung der Beziehungen zwischen dem Heiligen Stuhl und anderen Staaten wurden Abkommen mit Lettland (1922), Bayern (1924), Polen (1925), Rumänien (1927), Litauen (1927), Preußen (1929), Baden (1932), Österreich (1933) und Jugoslawien (1935) ausgehandelt. Am 11. Februar 1929 unterzeichnete Kardinal Pietro Gasparri mit der italienischen Regierung Benito Mussolinis die Lateranverträge. Sie beendeten den Bruch zwischen dem Vatikan und dem Königreich Italien, der im Risorgimento mit der Besetzung des Kirchenstaates entstanden war. Die Verträge bestanden aus drei Vereinbarungen: einem Vertrag, der die Unabhängigkeit und Souveränität des Heiligen Stuhls anerkannte und den Staat Vatikanstadt gründete; einem Konkordat, das die zivilen und religiösen Beziehungen zwischen der Kirche und der italienischen Regierung regelte; und einer Finanzkonvention als Entschädigung für die Verluste des Heiligen Stuhls im Jahr 1870.
Zur Regelung der Beziehungen zwischen dem Heiligen Stuhl und anderen Staaten wurden Abkommen mit Lettland (1922), Bayern (1924), Polen (1925), Rumänien (1927), Litauen (1927), Preußen (1929), Baden (1932), Österreich (1933) und Jugoslawien (1935) ausgehandelt. Am 11. Februar 1929 unterzeichnete Kardinal Pietro Gasparri mit der italienischen Regierung Benito Mussolinis die Lateranverträge. Sie beendeten den Bruch zwischen dem Vatikan und dem Königreich Italien, der im Risorgimento mit der Besetzung des Kirchenstaates entstanden war. Die Verträge bestanden aus drei Vereinbarungen: einem Vertrag, der die Unabhängigkeit und Souveränität des Heiligen Stuhls anerkannte und den Staat Vatikanstadt gründete; einem Konkordat, das die zivilen und religiösen Beziehungen zwischen der Kirche und der italienischen Regierung regelte; und einer Finanzkonvention als Entschädigung für die Verluste des Heiligen Stuhls im Jahr 1870.
Diese Vereinbarungen gelten weiterhin, abgesehen von der Revision von 1984, durch die vor allem die Bestimmung aufgehoben wurde, den Katholizismus zur Staatsreligion Italiens zu machen.
Pius XI. wandte sich gegen Nationalismus, Rassismus und Totalitarismus, die er als Bedrohungen der Menschenwürde betrachtete. Um die Beteiligung der Laien am religiösen Leben zu stärken, organisierte er 1923 die Katholische Aktion neu. Die Aktivitäten ihrer Gruppen führten zu Konflikten mit dem Faschismus; 1931 ordneten die Behörden ihre Schließung durch die Präfekten an. Der Papst reagierte mit der Enzyklika Non Abbiamo Bisogno, die die Unvereinbarkeit von Katholizismus und Faschismus erklärte. Im selben Jahr bekräftigte Quadragesimo anno die Notwendigkeit jener Sozialreformen, die Leo XIII. 1891 in Rerum Novarum umrissen hatte.
Am 20. Juli 1933 unterzeichnete Kardinal Eugenio Pacelli in Rom ein Konkordat mit dem Deutschland des Reichskanzlers Adolf Hitler. Das Abkommen war umstritten, weil es dem NS-Regime internationale Anerkennung verlieh. Die Beziehungen zwischen Nationalsozialismus und Kirche blieben dennoch angespannt. Wegen der fortgesetzten Eingriffe der Nationalsozialisten in das Leben der Katholiken verurteilte Pius XI. 1937 in der Enzyklika Mit Brennender Sorge die nationalsozialistische Ideologie entschieden. Kurz darauf folgte Divini Redemptoris mit einer entsprechenden Verurteilung der kommunistischen Ideologie. Pius XI. starb am 10. Februar 1939. Sein Staatssekretär Eugenio Pacelli folgte ihm als Papst Pius XII.